Проблемы исследовательской лаборатории *

Двадцать лет для лаборатории – много. Может быть, даже чересчур много – лаборатория может себя пережить. Действительно, меньше и сил, и гибкости, и легкости на подъем. Консерватизм собственного опыта проявляется во всем и часто неосознанно – находишь решения и подходы как бы заново, а оказывается, эти решения уже были тобою же найдены – и много лет назад. Самое опасное – упорное продолжение работы над проблемами, утратившими уже научный смысл, – совершенствовать сульфамиды в эпоху антибиотиков или биться над получением моноспецифических сывороток, когда уже есть гибридомы.

Не менее опасно вновь и вновь повторять себя – подходы, которые привели к успеху, важные результаты, смысл которых уже ясен, – вообще стараться «дважды вступить в один и тот же поток».

Этот опасный груз, конечно, накапливается за время жизни лаборатории и стремится вывести ее из настоящей в мнимую деятельность.

Страх этих симптомов старения, естественно вызываемый их появлением, ведет к потере уверенности, утрате доверия к собственному интересу и интуиции, нервозности и метанию от одной моды к другой, а это уже настоящий конец.

Таковы опасности. И все же я глубоко уверен, что большие «устоявшиеся» лаборатории нужны в науке, а в нашей особенно. Они формируют критический минимум исследователей, имеющих общий язык, создают широкую и основательную методическую базу для разностороннего подхода к проблеме, мобильность и, главное, обеспечивают возможность сугубо поисковых, рискованных исследований. Для становления начинающих исследователей такие лаборатории дают возможность найти себя – свою область интереса, свой стиль работы. Лекарство же от старения – не уходить от трудных проблем, не имеющих готовых подходов к решению в прошлом опыте, идти за проблемой, всегда выходящей за пределы компетенции лаборатории и требующей нового опыта.

Общий язык лаборатории

В основе общего языка группы лежит единая шкала ценностей. Лаборатория – это, прежде всего, своя шкала ценностей, свой язык, обеспечивающий взаимопонимание, внутреннее единство, сходный взгляд на мир. Без общего языка лаборатория – чисто формальное объединение.

В хорошем случае люди объединяются в группы или лаборатории, создавая общий язык. Наш случай был хорошим.

Ядро нашей лаборатории – З.А. Авенирова, Н.В. Энгельгардт, А.И. Гусев, В.С. Цветков, Н.И. Храмкова (Куприна) и я – сложилось, когда не было даже и мысли о создании лаборатории. Нас объединяло стремление к прочности и ясности, что было тогда, в середине и конце 50-х годов, непростым делом. Проблема, по которой мы работали у Л.А.Зильбера, – специфические опухолевые антигены – была крупной, яркой, перспективной, но не имела тогда прямых подходов для биохимического анализа. Метод анафилаксии с десенсибилизацией, создавший основу зильберовского подхода, не мог пойти дальше самых общих утверждений об антигенном отличии опухолей от соответствующих нормальных тканей. Противоопухолевая вакцинация отдельными фракциями – метод сугубо качественный, не давший и до сегодняшнего дня ясности о природе иммуногенных антигенов опухолей. Анализ опухолевых фракций, реагирующих с сыворотками опухоленосителей, казалось бы наиболее обоснованный подход к биохимии специфических антигенов, – но он получался лишь на немногих опухолях в области пограничных значений и не имел ясной биологической основы. Основные работы делали по аналогии – сравнивали вирусные и «невирусные» опухоли, чтобы доказать вирусное их происхождение и вирусную природу их специфических антигенов. Твердой почвы под ногами не было, и желание обрести эту твердую почву, найти надежную позицию для систематического подхода к проблеме, желание получать надежные и воспроизводимые результаты было главным и определяющим в формировании нашей шкалы ценностей.

Главным критерием в оценке любой работы для нас стала ясность и твердость. Преципитация в геле, которую мы нашли и наладили, прочувствовали и полюбили, стала нашей твердой почвой, общим методическим языком, исходной позицией во всех последующих исследованиях, критерием убедительности и надежности каждой работы.

Пока мы не видели полосу антигена, никакие кресты, цифры и контроли не могли нас убедить в его специфичности, а, увидев полосу, мы уже знали все и про антиген, и про его автора.

Масштабность, престижность, приоритетность и даже сенсационность – все это было исходно, мы начинали свою научную жизнь в этой атмосфере. Стоило сделать что-либо стоящее, иногда лишь предварительное, – и эти результаты сразу же становились достоянием самой широкой аудитории – в докладах и обзорах Л.А. Зильбера, а также и в наших докладах, которые Лев Александрович выдвигал всегда на самые широкие всесоюзные и международные конференции. Мы, скорее, сторонились известности, она, пожалуй, угнетала нас, создавая несоразмерность нашего вклада его звучанию. Известность не входила в формирующуюся шкалу ценностей.

Мы рвались к ясности и твердости, независимо от звучания и резонанса проблемы. Это было нелегко по существу и часто вызывало конфликты с Львом Александровичем.

– Последнюю пуговицу нельзя пришить к работе – это было его обычным комментарием.

– То, что Вы делаете, – интересно от силы для сорока человек в мире, а то, что я предлагаю, – интересно всем.

– Вы сделали хорошую работу по эмбриональному антигену, с этим достаточно, надо искать специфический антиген в гепатоме и в опухолях человека – это несравненно важнее.

Мы временами говорили на разных языках. У Льва Александровича была своя шкала ценностей – масштаб, принципиальность, приоритетность проблемы лежали в ее основе. Возраст и предчувствие больших перемен в вирусологии рака, на пороге которых мы все тогда находились, торопили его.

Но нажим лишь усиливал наше стремление не отрываться от найденной уже твердой почвы и не оставлять проблем, возникающих при анализе «на уровне индивидуальных антигенов». Именно на этом и сложилась лаборатория с ее системой ценностей, имеющей свои сильные и слабые стороны.

Внутренние критерии против провинциальности

Провинциальность – понятие психологическое, можно быть провинциальным в научных центрах и вполне столичным вдали от них. Провинциализм – большое зло, изнутри разъедающее чаще всего те области науки, которые находятся как бы на периферии науки, ближе к прикладным сферам. Замкнутость группы, отсутствие «протока» сотрудников, нечастые контакты с параллельно работающими исследователями и недостаточность критики – все это способствует возникновению провинциальности. Отрыв от центров научной жизни, изоляция и отсутствие прямых рабочих контактов с ними, естественно, ведут к представлению, что настоящее дело, настоящая наука делается там – в этих центрах, которые формулируют проблемы, подходы, уровень и критерии исследования. Научная провинция живет вторичной, отраженной, заимствованной жизнью, ее шкала ценностей во вне, она постоянно примеряется «на столицу», крайне подвержена моде и поэтому постоянно шарахается из одной крайности в другую.

Новые идеи или методы, приходящие извне, воспринимаются научной провинцией с экзальтацией, гипертрофируются и абсолютизируются, становятся определяющими в восприятии и оценке собственных и чужих работ. Провинция не верит себе, своему интересу и потому не имеет стабильных, преемственных направлений, не имеет собственной основы. Провинция мерит себя столичным аршином, причем таким, каким она себе его представляет.

Другая крайность научной провинциальности – развитие сугубо локальных, часто искусственно созданных и искусственно поддерживаемых направлений, не имеющих серьезного научного значения. Обе крайности – следствие одного и того же – ложных критериев.

Истинные критерии определяются существом дела, а ложные вырастают из желания быть «научным», оригинальным или «современным».

Мне кажется, что наша лаборатория не страдала этими формами провинциальности, стремясь решать возникающие по ходу дела задачи, доводить их до ясности и твердости, ориентируясь при этом на собственные внутренние критерии – на свою шкалу ценностей. Наш «аршин» был в нас, в собственных выработанных и прочувствованных критериях, относящихся и к направлению, и к уровню работы. Это позволяло спокойно делать свое дело и доверять своему интересу. Признание и мнение специалистов всегда было для нас очень серьезным, но не определяющим фактором. При этом самым главным в оценке работы для меня было то, насколько она приближается к пониманию изучаемого вопроса, а не ее сравнение с другими работами в этой области. Не знаю почему, но я всегда избегал разговоров о том, кто оригинальный, кто творческий, кто только хороший исполнитель, сравнивать людей, особенно внутри лаборатории, и резко пресекал такие обсуждения. По этой шкале мы никогда не обсуждали и не оценивали наших работ.

Главное – полностью вкладываться в решение проблемы и поменьше думать при этом о том, кто как выглядит.

Опасность же отрыва в том, что новые и принципиальные решения и подходы могут просто пройти мимо, не задеть, не повлиять на работу, хотя именно они и нужны были для решения проблемы. С нами, я думаю, это случалось.

Стиль – методы и специфические проблемы

Проблемы, на которых складывалась наша группа, не имели ни решений по аналогии, ни общих подходов, нуждающихся лишь в реализации для конкретного случая.

Нужен был собственный, адекватный проблеме методический аппарат, своя система анализа. Задача же первоначально сводилась к выявлению и идентификации единичных антигенов, специфичных для данной ткани и, особенно для опухоли, на фоне огромного избытка общих антигенов. Нашей конкретной задачей, которую мы сами себе поставили, было создание системы анализа «на уровне индивидуальных антигенов». На этом в 1956–1962 гг. и формировалась будущая лаборатория с ее проблематикой, языком и стилем. К 1961–1962 гг. мы уже имели такую систему анализа на основе иммунодиффузии, позволяющую идентифицировать специфический антиген в системе, получить к нему моноспецифические антитела, выделить сам антиген и локализовать его на срезах. Эта система привела нас к обнаружению альфа-фетопротеина в опухолях печени, органоспецифических антигенов в опухолях и к индивидуальности антигенного спектра опухолей.

Я думаю, что бóльшая часть нашей текущей работы, может быть 2/3 ее, были посвящены методам. Помимо существа дела, требующего собственных методических подходов, меня никогда не привлекали проблемы, хотя еще и не решенные, но имеющие готовые методические подходы для своего решения. Их решение уже заложено в готовых методах, и они сегодня не сделаны просто потому, что у кого-то не дошли до них руки, но они уже на конвейере. Меня всегда больше интересовала разработка подхода, гарантирующего решение, чем сам результат, и проблема казалась тем более интересной, чем менее реальной она была в методическом отношении.

На протяжении всех лет, еще до создания лаборатории, центральное место в нашей работе занимали методы: сепараторы, преципитация в геле, иммунофильтрация, иммунофлуоресценция, иммуноавторадиография, изотахофорез на пористых мембранах, иммуно-электронная микроскопия, «обратный» локальный гемолиз с прослеживанием судьбы клетки и иммуноэлектрохроматография. (1)

Успех в решении наших задач и постановка новых проблем, как правило, возникали не из общих соображений, а из специфических подходов, подсказываемых самой системой и неудачей задуманных экспериментов.

Обычно это был путь: анализ проблемы → план эксперимента → неудача → анализ неудачи или «шероховатости» результата → причина неудачи → решение задачи. Заранее намеченный план эксперимента – это, скорее, повод для начала работы, а настоящая работа начинается с неудачи, – когда сталкивается логика экспериментатора с внутренней логикой изучаемого явления. Эти две «логики» никогда не совпадают, и неудача, плохое укладывание результата в ожидаемую схему или альтернативу – это сигналы самого феномена, которые надо увидеть и услышать. Обычно эти неудачи, «шероховатости», мелкие неувязки с ожидаемым результатом, а также специфические, нейтральные по отношению к поставленному вопросу особенности системы или результата, приводят либо к пониманию проблемы, либо к ее новому повороту.

Так анализ артефактов при электрофорезе в агаре позволил нам понять роль электроосмоса в геле, освободиться от этих артефактов, овладеть этим методом и сделать ряд вариантов, основанных на использовании электроосмоса (иммунофильтрация «быстрых» и «медленных» антигенов, иммунофильтрация с возвращением реагентов в исходные позиции, электроэлюция белков из геля).

Анализ неустойчивых результатов при изотахофорезе в пористых мембранах и наблюдение за всасыванием капель жидкости в пленку при движении границы ионов привели к пониманию непрерывности пласта жидкости в пленке и особенностей электроосмоса в ней, что позволило проводить противоточный изотахофорез в мембранах.

Обнаружив АФП не только в опухолевом узле, но, вопреки обоснованным ожиданиям, и в окружающей ткани на аутопсийном материале, мы пришли к введению гамма-глобулинового контроля на пассивный «захват» белков из крови. Только этот внутренний контроль обеспечил надежность иммунофлуоресцентного определения АФП в опухолях и, отчасти, в нормальных тканях.

«Шероховатости» в истощении антител к антигену лейкозных вирусов нормальными тканями низколейкозных мышей, при которых эти антитела почему-то «неспецифически» ослаблялись, помогли обнаружить антиген лейкозных вирусов у всех мышей и на всех стадиях их развития. Это было первым иммунологического доказательством существования эндогенных ретровирусов С-типа у мышей.

Мы могли бы спокойно пройти мимо «шероховатости» результатов истощения, подобрав оптимальную дозу нормальных антигенов или объяснив эти результаты вирусным «загрязнением» наших мышей. Но, проверив это самое естественное объяснение, мы убедились, что это не так и вышли на новую, крупную проблему.

Присутствие альфа-фетопротеина в крови контрольных мышей, сидевших в одной клетке с мышами, получившими ССl4, поначалу казалось простым недоразумением. Анализ же этого недоразумения показал, что ССl4, выдыхаемый подопытными мышами, индуцирует некроз печени и альфа-фетопротеин у мышей, сидящих в одной клетке с подопытными. Так был разработан прекрасный метод индукции альфа-фетопротеина ингаляцией ССl4.

Специфическая локализация клеток, продуцирующих альфа-фетопротеин в перинекротической зоне поврежденной печени, дала подход к анализу роли структуры печени в регуляции синтеза этого белка. (2)

Ни один их этих подходов нельзя было придумать или предусмотреть заранее. Это были специфические подходы, подсказанные системой или неувязками в ходе опытов. Чтобы увидеть их, надо работать самому, додумывать до конца непонятные и часто мелкие вещи и иметь открытыми глаза и уши для постоянного общения с системой, всегда обращающейся к экспериментатору. Так называемые «тайны природы», на наш взгляд, обусловлены селективным восприятием экспериментатора, видящим явления сквозь фильтр представлений, в которых он работает. События же живут по своей логике, не скрывают ее, всегда пользуются случаем предложить путь для расшифровки своего языка, и хороший эксперимент должен быть непрерывным диалогом исследователя и системы.

Итак, разработка адекватных методов и поиск специфических подходов – основные особенности стиля лаборатории. Они же несут в себе и определенную ограниченность. Такой стиль может быть плодотворным только при достаточно широком и основательном общем фундаменте, иначе он может выродиться в крохоборство.

Риск под прикрытием

Из сказанного ясно, что собственно исследование (в отличие от простой дедукции из известных принципов) начинается с противоречия, с тупика, с неудачи. На этом месте кончаются подходы, продиктованные общими соображениями, и начинаются поиски специфических подходов. Дело это напряженное, требующее сверх-сосредоточенности, крайне малопродуктивное, не гарантирующее определенного результата, а потому рискованное. Заниматься им в условиях «пресса продуктивности», требующего постоянной отдачи, практически невозможно. А обходить такие ситуации – значит, уходить от подлинных проблем и решений, отказываться от настоящего поиска.

Лаборатория, особенно большая, может позволить себе роскошь рискованных, непродуктивных исследований, и в этом, на мой взгляд, ее главная роль. В лаборатории всегда идут работы, находящиеся в «продуктивной» стадии, они создают надежное прикрытие для рискованных и сугубо поисковых решений.

Это, в свою очередь, дает возможность лаборатории постоянно вводить новые, крупные и трудные проблемы, без чего она неминуемо измельчает. Особенно важен «риск под прикрытием» для начинающих исследователей.

Поработав какое-то время в русле идущей, продуктивной темы и убедившись, что «параллельные у него сходятся», что он может получать результаты, и, приобретя уверенность, молодой сотрудник попадает, наконец, на свою неудачу, заходит в свой тупик, переживает свой кризис. И здесь кончается его обучение и начинается формирование своего подхода, своего стиля, своей настойчивости и хладнокровия. Период кризиса труден сам по себе, а в условиях пресса продуктивности или при необходимости «показать себя» он просто невозможен. В ситуации кризиса, которую должен пройти каждый молодой исследователь, лаборатория дает ему право на неудачу, на риск, на непродуктивный период при заинтересованности в результатах его работы и в нем самом.

Устоявшиеся лаборатории – подходящая почва для созревания индивидуальных исследователей.

Кроме того, в них возможна дифференциация по индивидуальным особенностям, когда каждый может проявлять свои наиболее сильные стороны и не быть универсалом.

В нашей лаборатории работа «под прикрытием» шла с самого начала. Еще когда не было лаборатории, Н.В. Энгельгардт отделилась от основной работы для налаживания иммунофлуоресценции, на что потребовалось около трех лет «непродуктивной» работы. Этот «отход» позволил выйти всей работе на новый необходимый уровень исследования и создал первоклассного иммуноморфолога.

В период 1962–1969 гг. «прикрытие» обеспечивалось продуктивной работой по альфа- фетопротеину (3) и органоспецифическим антигенам печени и по иммунодиагностике гепатом. Одновременно шли «непродуктивные» поиски высокочувствительных иммунодиффузионных методов, иммунофлуоресценции альфа-фетопротеина, препаративного выделения этого белка, разворачивалась работа по мембранным антигенам лейкозов и клеток печени

В 1969–1973 гг. лаборатория занималась производством иммунодиагностикума на альфа-фетопротеин и высокочувствительной иммунодиагностикой рака печени и одновременно исследовались антигены эндогенных вирусов. Под этим «прикрытием» разворачивалось изучение клеточных основ синтеза альфа-фетопротеина в печени, которое стало «щитом» в 1973–1979 гг. одновременно с исследованием экспрессии антигенов эндогенных вирусов на клеточной мембране.

В этот же период разрабатывался иммуноизотахофорез в геле и на мембранах, который сформировался в стройный метод к 1979 г. (4) и стал давать диагностические результаты в 1981–1982 гг. Параллельно шли работы по раково-эмбриональному антигену кишечника, по культурам печени и гепатом, по локальному гемолизу в геле для прослеживания стволовых клеток гепатомы.

Эту, последнюю тему, особенно для нас важную, мы многократно атаковали более семи лет с самых разных сторон, а начала она давать четкие результаты лишь в 1982г., обеспечив серьезный прорыв в анализе регуляции альфа-фетопротеина и, возможно, разворот основной линии исследований по этой проблеме.

Около двух лет ушло на безуспешные попытки определить альфа-фетопротеин на ультратонких срезах, приведших к очень четким и принципиальным результатам на третьем году работы. (5)

Конечно, в условиях небольшой группы, находящейся под непрерывным «прессом продуктивности», большинство из этих перспективных работ, обеспечивающих и вводящих совершенно новые для нас проблемы и подходы, пришлось бы прекратить. Я сам постоянно пользуюсь прикрытием, главным образом, для разработки новых методов.

Таким образом, рискованная работа над неудачами – привилегия стабильной лаборатории, ее основа, ее сильная сторона и лучшее средство от ее старения.

Эксперимент, клиника, производство

Случилось так, что наши чисто экспериментальные исследования привели к иммунодиагностике рака, что свело нас с клиницистами и с производством. Нам повезло в этих контактах. Клиницисты – профессор Н.И. Переводчикова и академик АМН СССР Н.А. Краевский, – клиницисты самого высокого класса, и с ними мы никогда не чувствовали разногласий.

По мере расширения клинических контактов, все больше проявлялось различий в целях, интересах и подходах. Эти различия вырастают в сложную проблему при работе экспериментаторов в клиническом институте. Казалось бы, что и те, и другие – онкологи, и имеют одну цель и говорят на одном языке. Но это не так. Экспериментаторы и клиницисты имеют различные цели, определяющие различную шкалу ценностей и, как следствие, разный язык.

Принципы, лежащие в основе злокачественного роста, еще не поняты. Цель экспериментаторов – раскрыть природу опухолевого роста. Наибольшую цену для них имеют факты, вскрывающие молекулярные, генетические и клеточные основы опухолевой трансформации и механизмы взаимодействия опухоли и организма. Особенно ценны исследования, выявляющие общие черты в возникновении вирусных, канцерогенных и спонтанных опухолей, – работы, связывающие различные группы явлений. Индивидуальные отклонения в развитии опухолей игнорируются. Оригинальные наблюдения ценятся намного выше подтверждающих и уточняющих.

Для экспериментатора-онколога эксперимент имеет целью анализ явления. Чем проще его система, чем меньше в ней переменных – тем больше ее разрешающая способность, тем определеннее, однозначнее ответ эксперимента. В идеале – это уравнение с одним неизвестным, например термочувствительный мутант онкогенного вируса по способности вызывать опухолевую трансформацию или вариант клеточной линии, отличающейся от исходной только одним признаком, например способностью метастазировать. Аналитический эксперимент стремится к предельному упрощению системы – трансформация в культуре ткани, идентификация гена трансформации, определение элементарных эффектов этого гена. Системы экспериментаторов всегда искусственны, они предельно удалены от клинической ситуации и отнюдь не моделируют ее. Лишь такой отход от реальной клинической действительности может привести к пониманию природы злокачественности и может дать истинное, полное знание, которое ляжет в основу рационального лечения опухолей. Добыть это знание, сделать его достаточно глубоким и полным, а лишь в своей полноте оно пригодно для практического использования – цель экспериментатора. И эта цель определяет критерии для оценки его работы.

Цель клинициста иная. Он изучает и лечит больного, и его ценности распределяются по шкале – лечение, диагностика и профилактика. Факты и обобщения экспериментальной онкологии он отбирает и оценивает со своих позиций. В выводах эксперимента клинициста интересует их надежность, и, в меньшей степени, насколько эти данные оригинальны. Скорее наоборот. Большую ценность для клинициста имеет знание и понимание индивидуальных особенностей течения болезни у конкретного пациента.

Интересы экспериментатора и клинициста в повседневной жизни и их язык совпадают редко, главным образом в области диагностики некоторых форм опухолей. В большинстве же случаев конкретные интересы существенно различны.

Крупнейшие достижения теоретической биологии, генетики, клеточной биологии и экспериментальной онкологии, имеющие высший балл по шкале ценностей экспериментатора, клинику мало затронули. (6)

Расшифровка генетического кода, механизма синтеза белков, выделение, клонирование и определение структуры генов, открытие эндогенных вирусов, открытие обратной транскрипции и интеграции онкогенных вирусов с клеточным геномом, открытие вирусных и клеточных онкогенов, расшифровка генома человека, опухолевая трансформация в культуре ткани – крупнейшие достижения фундаментальной биологии и онкологии – дали несравнимо меньше для лечения или профилактики опухолей человека. Лишь в немногих случаях они помогли установить этиологию некоторых редких форм опухолей, – лимфомы Бэркитта, карциномы носоглотки и саркомы Капоши в возникновении которых принимает участие герпесоподобный вирус. Более обещающими являются исследования по роли вирусов папиллом в возникновении гинекологических опухолей.

Огромная по масштабу и финансированию, тщательно спланированная международная программа Национального ракового института США, цель которой была найти онкогенные вирусы человека и разработать иммунотерапию опухолей, не дала значимых клинических результатов. Эта программа основывалась на предпосылках экспериментальной онкологии. Очевидно, что полнота знания в экспериментальной онкологии еще недостаточна для их эффективного практического использования.

Вместе с тем гораздо более скромные теоретические достижения создали и продолжают создавать новые направления в клинической онкологии – химиотерапию, иммунодиагностику и иммунотерапию.

Очевидно, что одни и те же факты и теоретические положения имеют, по крайней мере, в настоящее время совершенно различное значение для онколога-экспериментатора и клинициста. Отсюда возникает опасная и разрушительная тенденция – оценивать конкретные экспериментальные работы по их значению для клиники, что совершенно неправильно и может нанести большой вред онкологии.

Сходные отношения иногда возникают в институтах, имеющих научные и производственные отделения, когда научные исследования начинают оцениваться по их непосредственной производственной пользе.

Однако, клиника не может и не должна ждать окончательного решения фундаментальных проблем. Она ведет постоянный поиск в решении собственных вопросов и стремится использовать имеющиеся знания для своих целей.

Так возникает клинический эксперимент, существенно отличающиися от аналитического эксперимента, рассмотренного выше. Клинический эксперимент стремится максимально приблизиться к клинической ситуации – это, прежде всего, моделирующий эксперимент, призванный разрешать конкретные клинические вопросы, которые нельзя изучать на больных. К ним относятся исследования по гистогенезу опухолей, по определению канцерогенности различных веществ, по отработке схем лечения, по иммунологическим маркерам опухолей и т.п. Моделирующий эксперимент сближает позиции экспериментаторов и клиницистов и оценивается по двойной шкале – теоретической и практической.

Наконец, третий вид эксперимента – прямой клинический эксперимент, выясняющий терапевтические, диагностические или этиологические вопросы непосредственно в клинике. Примером здесь могут служить такие эксперименты, как выбор оптимальной схемы лечения, проверка эффективности иммунотерапии вакциной БЦЖ или интерфероном, опыты по иммунолокализации метастазов «радиоактивными» антителами, серологическая диагностика опухолей. Этот тип эксперимента полностью подчинен клиническим целям и оценивается по клинической шкале.

Противоречия в подходах экспериментаторов и клиницистов реальны, их не надо «замазывать» – наоборот, надо видеть их причину. Единственный выход при работе в областях, смежных между фундаментальной и практической биологией, – не создавать компромиссный «общий язык», а знать оба языка, ясно представлять себе обе системы ценностей. Бельгиец должен знать два языка, швейцарец – три, а не стремиться к доминированию своего языка в разноязычной стране или к созданию эклектического эсперанто.

Если эксперимент привел в область, где можно использовать результат в клинике, то экспериментатор должен переходить на «клинический язык», работая вместе с клиницистом над реализацией общих целей.

То же и для клинициста. Блестящими примерами таких исследований может служить теория прогрессии опухолей патоморфолога Фулдса, раскрытие природы плазмоцитом, цитогенетика лейкозов человека.

Онколог-экспериментатор обязан владеть обоими языками, знать клиническую проблематику, чтобы видеть специфические выходы в клинику и, когда они возникают, самому их реализовывать в контакте с клиницистами.

В нашей сугубо экспериментальной лаборатории неоднократно получались результаты, находившие выход в клинику. Это альфа-фетопротеин, антиген эритробластов, моноклональные легкие цепи при лимфомах, раково-эмбриональный антиген, иммунохимические методы. Они же выходят и в производство. И если дело доходит до настоящего практического использования, то значит оно серьезно и с запасом сделано в эксперименте. За много лет работы мы постоянно осваиваем два языка, и это дает глубокое удовлетворение.

О поисках и разработках

В последние годы все чаще приходится слышать, что характер исследовательской работы коренным образом изменился, что современная наука (в частности, биология) уже не делается индивидуальными исследователями, что успех определяется большими коллективами, целевыми программами, разумной организацией, штатами и средствами, что резко возрос дух конкуренции, заставляющий «работать локтями», спешить с результатами и публикациями. Я уверен, что эти, казалось бы, бесспорные утверждения ошибочны. У меня такое чувство, что характер нашей работы не изменился совсем, что и как 20 лет назад поиск требует риска, полной отдачи, сосредоточенности и везения, а результаты всегда непредсказуемы. Ошибка, как представляется, в том, что смешивают поиск и разработку. Они, действительно, неразделимы в реальном исследовании, но их ценность для науки существенно различна.

Пути поиска уникальны, они полностью основаны на интуиции и индивидуальности исследователя, они требуют от него нестандартного подхода, стойкости, мужества, подлинного интереса, сильного воображения. В поиске громадную роль играет случай, везение. Ученый, ведущий поиск, незаменим, как незаменим художник или композитор.

Результаты поиска формируют задачу для разработок. Когда ясен принцип явления, четко сформулирована задача исследования и намечены, хотя бы в принципе, пути решения этой задачи, успех, безусловно, определяется разумной программой, правильным руководством, четкой организацией и обеспечением исследования. От исследователя здесь требуются иные качества – четкость, высокий профессиональный уровень, настойчивость и организованность. Разработки сходных проблем ведутся, в отличие от поиска, сходными путями. Это и создает дух конкуренции, весьма свойственный современной науке. На этом же основано распространенное мнение о решающем значении научного руководства, организации, концентрации сил и технического оснащения для эффективности науки. Для фундаментальной науки, не только разрабатывающей, но и ставящей новые проблемы, для науки, острие которой в поиске, эти принципы и недостаточны, и неадекватны.

Характер нашего дела не меняется. О нем точно сказал поэт:

Наше дело очень простое,
Не терять вверху равновесья,
Верить в звездное поднебесье,
А про землю помнить не стоит.

(П. Антокольский. Канатоходцы.
«День поэзии», 1975)

Комментарий 2005 г.

Эта статья была написана более 20 лет назад. К моему удивлению ее основные положения и оценки принципиально не изменились. Естественно, что произошли существенные изменения в теоретической и практической онкологии (см. Канцерогенез, п/р Д.Г. Заридзе, Медицина, М., 2004.

В фундаментальной онкологии это открытие генов – супрессоров опухолевого роста р53 и Rb и механизма их действия, также доказательство ассоциации вирусов гепатита В и С с раком печени человека и вирусов папилломы с гинекологическими опухолями.

В области профилактики – это вакцинация больших групп населения против вируса гепатита В в Юго-Восточной Азии и Африке с целью предотвращения рака печени, преобладающей формы рака в этих районах.

Доказательство критической роли Helicobacter pylori в этиологии рака желудка – капитальный вклад бактериологии в профилактику рака.

В области диагностики – это рутинное использование компьютерной томографии и магнитного резонанса для локализации опухолей и метастазов, возникновение целой фармацевтической промышленности для производства и применения серологических опухолевых маркеров для нескольких форм солидных опухолей и иммунофенотипирования для всех форм гемобластозов.

Наконец в химиотерапии опухолей – разработка принципиально нового препарата – гливека, эффективно контролирующего хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), и созданного на основе раскрытия механизма действия онкогена ABL. Внедрение терапии ХМЛ интерфероном и промиелоцитарного лейкоза АТРА (всеми формами ретиноевой кислоты) также относится к рациональной химиотерапии опухолей.

Постоянное совершенствование химиопрепаратов и лучевой терапии опухолей происходит главным образом на эмпирической основе. Таким образом, наступление здесь идет по всему фронту, но проблема злокачественных опухолей остается еще далеко не решенной ни в теоретическом ни, главным образом, в практическом отношении.

Примечания

* Статья, посвященная двадцатилетию лаборатории иммунохимии опухолей (1961–1981), опубликована в журнале «Природа», 1983, N6, стр. 51–59. Назад

(1) См. IV часть книги. Назад

(2) См. IV часть книги. Назад

(3) Abelev G.I. Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumors – Adv. Cancer Res., 1971, v. 14, pp.295–357. Назад

(4) Abelev G.I., Engelgardt N.V, Elgort D.A. Immunochemical and immunohistochemical methods in the study of tumor-associated embryonic antigens. Meth. Cancer. Res., 1979, v. XVIII, pp.1–37. Назад

(5) См. IV часть книги. Назад

(6) Сейчас, более 20 лет спустя после написания этой статьи, уже «затронули», но еще очень недостаточно. Назад