Хостинг от uCoz
|
На первую страницу | «Очерки научной жизни»: оглавление и тексты | Аннотация «Очерков» и об авторе | Отдельные очерки, выступления | Научно-популярные статьи (ссылки) | Список публикаций | Гостевая |
Канцерогенез / под ред. Д. Г. Заридзе. – М.: Медицина, 2004. Глава 11
Многие тысячи исследований на экспериментальных системах и в клинике создали область онкологии, в которой стало возможным говорить об иммунодиагностике, иммунопрофилактике и иммунотерапии опухолей человека. Рассмотрим кратко, что же вошло и входит в практическую онкологию в результате полувековых исследований по иммунологии рака.
Иммунодиагностика (ИД) – наиболее разработанная область иммунологии рака, прочно вошедшая в клиническую практику. Она основана на одном из фундаментальных свойств опухоли – сохранении ею направления и уровня дифференцировки клетки-предшественницы. Все антигены, используемые в ИД опухолей, – это дифференцировочные антигены соответствующей нормальной ткани, характеризующие определенный этап ее созревания (табл. 11.1). Это особенно ярко выражено в иммунофенотипировании гемобластозов, каждая из форм которых в точности соответствует по антигенам клеточной мембраны как бы "замороженной" стадии дифференцировки той или иной ветви кроветворения. Эта закономерность соблюдается настолько четко, что некоторые ранние и быстропреходящие стадии развития лимфоцитов впервые были выявлены и охарактеризованы только благодаря существованию соответствующих острых лейкозов. Так, например, ретровирус Абельсона, вызывающий острый пре-В-клеточный лейкоз у мышей, позволил идентифицировать самые ранние стадии развития В-лимфоцита, на которых только начинается рекомбинация D- и J- фрагментов тяжелой (Н) цепи иммуноглобулина (Ig). Точно так же один из характерных антигенных маркеров ранних В-лимфоцитов, так называемый общий антиген острых лимфатических лейкозов человека (CALLA), был вначале обнаружен как специфический лейкозный антиген, а затем найден и в нормальном ряду дифференцировки В-лимфоцита.
Результаты иммунофенотипирования лейкозов особенно впечатляющи при анализе острых, морфологически неразличимых гемобластозов, где с помощью иммунофенотипирования можно вычленить острые эритро-, миело- и лимфобластные лейкозы, отличающиеся по прогнозу и схемам лечения. Иммунофенотипирование позволяет также дифференцировать В- и Т-лимфолейкозы, притом находящиеся на разных стадиях дифференцировки.
Таким образом, иммунофенотипирование дало бесценный материал для анализа патогенеза гемобластозов и одновременно вошло в их клинику как необходимый и сегодня уже рутинный компонент в диагностике и классификации гематологических новообразований. Едва ли не исчерпывающая полнота знаний в области иммунофенотипирования лейкозов обязана в основном методу гибридом. Именно этот метод, обладающий абсолютной разрешающей способностью в идентификации и характеристике отдельных эпитопов дифференцировочных антигенов, позволил построить точнейшие эпитопные карты поверхности клеток кроветворного ряда. Современная классификация дифференцировочных антигенов этого типа основана на моноклональных антителах.
Таблица 11.1
Опухолевые маркеры как дифференцировочные антигены
| Антиген | Маркер опухоли | Дифференцировочный антиген | Причина продукции антигена опухолью |
| Миеломный Ig, Белок Бенс-Джонса |
Плазмоцитома и В-клеточные лейкозы | Моноклональные плазматические клетки и клоны В-лимфоцитов | Сохранение нормальной функции |
| Альфа- фетопротеин (АФП) |
Герминальные опухоли | Висцеральная энтодерма желточного мешка | Сохранение нормальной функции | Гепатобластома | Гепатобласт | Сохранение нормальной функции | Гепатоцеллюлярный рак | Фетальный гепатоцит | Возобновление эмбрионального синтеза | Раково-эмбриональный антиген (РЭА) | Колоректальные опухоли | Гликокаликс фетального и взрослого кишечного эпителия | Избыточная продукция и нарушение нормальной локализации в клетке | СА-125 | Рак яичников | Гликопротеин целомического эпителия | Избыточная продукция | Антиген простаты (PSA) | Рак простаты | Специфическая протеаза простаты | Избыточная продукция и нарушение путей секреции | Хорионический гонадотропин (β-цепь) |
Герминальные опухоли, Хорионэпителиомы (ХЭ) | Специфический гормон хориона | Сохранение нормальной функции ХЭ элементов опухоли | Her 2/neu | Рак молочной железы | Рецептор к эпидермальному ростовому фактору (растворимая форма) | Гиперпродукция опухолью | Дифференцировочные антигены гемопоэтических клеток (CD-антигены) | Различные формы опухолей кроветворной ткани | CD-маркеры клеток крови разных направлений и стадий дифференцировки | "Замороженные" стадии дифференцировки |
В случае лейкозов речь идет о дифференцировочных антигенах клеточной мембраны, не секретируемых в циркуляцию, но именно опухоли этой группы дали первый пример серологического маркера самой высокой специфичности. Речь идет о моноклональных иммуноглобулинах (мlg) и белке Бенс-Джонса (ББД) – моноклональных легких (mL) цепях Ig, продуцируемых плазмоцитомами и секретируемых ими в кровь. Поскольку опухоли, в том числе и плазмоцитомы, моноклональны, то их продукт – мIg резко отличается от высокогетерогенных Ig нормальной сыворотки крови и служит превосходным маркером этих неоплазий. Динамика мIg в крови и ББД в моче пациентов до и в процессе лечения служит чувствительным индикатором сохранения остаточного клона и доклиническим маркером рецидирования опухоли.
Плазмоцитома, как и ее предшественник плазмоцит, – активный продуцент мIg и ББД, но и В-клеточные гемобластозы, особенно относящиеся к хроническим В-клеточным лейкемиям, продуцируют низкие количества мlg и ББД, которые могут быть выявлены специальными высокочувствительными реакциями и использованы для иммунодиагностики и мониторинга этих опухолей.
Таблица 11.2
Возможности серологических маркеров опухолей в иммунодиагностике рака
| Маркер | Опухоль | Ранняя диагностика | Дифференциальная диагностика | Остаточный клон | Рецидив | Lead time |
| АФП | Герминальные раки | – (нет групп высокого риска) |
+++ | +++ | +++ | Месяцы |
| Гепатобластомы | (нет групп высокого риска) | +++ | +++ | +++ | + | |
| Гепато- целлюлярные раки |
+ (у носителей HBV*, в эндемичных районах мира) |
++ (небольшое совпадение с гепатитами и циррозами печени) |
++ | +++ | ? | |
| РЭА | Колоректальные карциномы | – | ++ | ++ | +++ | +++ |
| PSA | Рак простаты | +++ (в группе риска) |
+++ | ++ | + | ? |
| СА125 | Рак яичников | ? | ++ | ++ | + | ? |
| mlg и белок Бенс-Джонса | В-клеточные неоплазии | ± | +++ | ++ | +++ | ++ |
*HBV – вирус сывороточного гепатита.
Здесь и далее плюсы – субъективная оценка показателей.
Миеломные белки долгие годы оставались, казалось бы, не имеющими аналогов среди солидных опухолей. Обнаружение алъфа-фетопротеина (АФП) при гепатоцеллюлярных раках животных и человека положило начало открытию ряда серологических маркеров солидных опухолей, широко применяемых в иммунодиагностике рака (см. табл. 11.1). АФП указал на неизвестный ранее тип дифференцировочных антигенов – онкофетальных, т.е. тканеспецифических антигенов, экспрессирующихся в нормальном развитии только в эмбриональном периоде, но вновь появляющихся в опухолях. Вслед за АФП был открыт раково-эмбрионалъный антиген (РЭА) опухолей ободочной и прямой кишки, попадающий в кровь и являющийся маркером опухолей кишечника. РЭА – антиген, наиболее часто используемый в клинике для оценки эффективности операции и обнаружения рецидивов за месяцы до их клинического проявления. Это дает так называемое lead time – клинически бессимптомный период, когда может быть проведена повторная операция или начата химиотерапия. За РЭА последовал СА 125 – мукопротеидный антиген, образуемый опухолями яичника и попадающий в кровь. Особую популярность получил серологический маркер рака простаты (PSA – prostate specific antigen), применяемый не только для дифференциальной диагностики и мониторинга, но и для скринингового выявления клинически не проявляющихся опухолей. Серологический маркер рака молочной железы человека – Her 2/neu, попадающий в кровь растворимый рецептор одного из эпидермальных факторов роста человека. Его присутствие в крови является плохим прогностическим признаком. Кроме антигенов, указанных в табл. 11.1, природа и происхождение которых полно изучены, равно как и причины их появления при определенных опухолях, имеется ряд антигенов опухолей (поджелудочной железы, легких), находящихся в процессе изучения.
Вопросом принципиальной важности является возможность ранней диагностики опухолей по серологическим маркерам. Однако это зависит не столько от маркера, сколько от возможности формирования группы высокого риска для возникновения данной опухоли. Там, где такие группы существуют, скрининг по серологическим маркерам дает хорошие результаты (табл. 11.2). Так, исследование на АФП всего населения в районе Шанхая (Китай) и хронических носителей вируса гепатита В среди эскимосов Аляски выявило больных раком печени без клинических симптомов в операбельной стадии. Целесообразно систематическое исследование на АФП больных циррозом печени.
Группа высокого риска по раку простаты – мужчины в возрасте старше 50 лет. Систематическое обследование их на PSA выявляет самые ранние стадии этой формы рака, включая карциному in situ. При этом обнаруживается и гипердиагностика соответствующей опухоли. Тем не менее скрининг населения Европы и Северной Америки по PSA уже позволил рассчитывать на снижение заболеваемости раком простаты на 15–20 %.
Группой "самого высокого риска" являются оперированные или леченные химиотерапией больные. Здесь речь идет о выявлении остаточного клона заболевания и клинически не манифестируемого рецидива. В этих ситуациях все перечисленные выше маркеры незаменимы, они, как правило, дают lead time для своевременного вмешательства хирурга или химиотерапевта (см. табл. 11.2).
В настоящее время тест-системы на опухолевые маркеры производятся ведущими фармацевтическими компаниями и образуют солидную область фармацевтической промышленности. При этом иммунодиагностика рака открыта для поисков новых маркеров и разработки новых методов их определения.
Общий принцип иммунопрофилактики опухолей должен быть основан на способах усиления иммунологического надзора над их возникновением. Концепция иммунологического надзора была предложена Ф. М. Бернетом еще в период становления иммунологии рака и предполагала участие приобретенного иммунитета в контроле над возникающими опухолями. Нормальная частота появления опухолей у бестимусных мышей значительно снизила интерес к возможной роли приобретенного иммунитета в предполагаемом надзоре, но резко усилила внимание к факторам врожденного иммунитета. Такой подход получил и дополнительные стимулы в экспериментальных данных, показавших, что спонтанные опухоли в отличие от вирусных и вызванных химическими канцерогенами либо низкоиммуногенны, либо вовсе не индуцируют специфического иммунитета. В то же время высокая и универсальная эффективность врожденного иммунитета в контроле над малыми популяциями опухолевых клеток была убедительно показана экспериментами на животных с подавленной естественной резистентностью (см. главу 10). Факторы естественной резистентности эффективно контролируются цитокинами, но детали этого контроля и тем более способы манипулирования ими еще недостаточно изучены, чтобы их можно было использовать в иммунопрофилактике опухолей.
Однако в случае опухолей, возникновение которых включает этап вирусной инфекции, такая иммунопрофилактика вполне реальна.
Таблица 11.3
Иммунопрофилактика вирусных опухолей человека
| Опухоль | Ассоциированный вирус |
Вакцинация | Ожидаемый эффект |
| Первичный рак печени |
Вирус гепатита В (HBV) и C(HCV) |
HBV +++ (Юго-Восточная Азия, Африка – Гамбия) |
Снижение заболеваемости |
| Рак шейки матки | Вирусы папиллом человека 16-го и 18-го типов (HPV) |
В разработке | Снижение заболеваемости |
| Лимфома Беркитта | Вирус Эпштейна – Барр | В разработке | Снижение заболеваемости |
| Рак носоглотки | |||
| Лимфогранулематоз | |||
| Т-клеточная лимфома | Вирус HTLV-I | – | – |
| Саркома Капоши | Вирус KSHV | – | – |
В настоящее время известны несколько типов опухолей человека, возникновение которых ассоциировано с вирусами (табл. 11.3). При этом необходимо подчеркнуть, что речь идет не о стопроцентной и однозначной зависимости "вирус – рак", а о формировании групп высокого риска по определенной форме рака среди людей, зараженных вирусом или хронических носителей данного вируса. Это относится ко всем тем вирусам, чья специфическая ассоциация с конкретными опухолями вполне доказана. В группах риска возможно применение противовирусных вакцин, и такой подход уже дает реальные результаты в случае вакцинации против вируса сывороточного гепатита В (HBV) (см. раздел 5.4). Заражение HBV и хроническое носительство этого вируса охватывает огромные районы мира – Юго-Восточную Азию, Африку, Аляску. Оно создает группу риска по раку печени. В этих районах вирус передается от матерей новорожденным при родах и в первые дни кормления. Вакцинация имеет целью прервать циркуляцию вируса от матери к потомству. Разработаны эффективные вакцины против HBV, и уже в течение более чем 15 лет ВОЗ проводит широкие программы вакцинации новорожденных против HBV в Юго-Восточной Азии, в Гамбии и среди эскимосов Аляски. Хронические носители HBV – это группа очень высокого риска для первичного рака печени, и если она совпадает с потреблением афлатоксина, мощного печеночного канцерогена, находящегося в арахисе, зараженном плесневым грибком Asp. flavus, то риск возрастает в десятки раз. Первичный рак печени в этих районах мира находится среди первых по частоте, и, учитывая величину эндемичных районов, эту форму рака рассматривают в десятке наиболее частых его форм в мире. Ожидается, что программа вакцинации против HBV даст снижение заболеваемости раком, сравнимое с программой борьбы против курения. Данные по Тайваню уже показывают, что снижение носительства HBV у детей значительно уменьшает процент хронических носителей вируса, что неизбежно скажется на снижении заболеваемости раком печени.
В последнее десятилетие были получены доказательства связи вирусов папилломы (HPV) 16-го и 18-го типов с раком шейки матки (см. раздел 5.3). Здесь, как и в случае HBV, речь идет о группе высокого риска, образуемой носителями вируса HPV. Очевидно, что перерыв в распространении этого вируса и, возможно, его искоренение должны привести к снижению этой весьма распространенной формы рака. В настоящее время ведутся работы по созданию анти-HPV вакцины.
Вакцинация против вируса Т-клеточной лейкемии человека (HTLV-I) хотя в принципе вполне возможна, но ввиду ограниченного распространения опухолей, вызываемых этим вирусом, сейчас не проводится. Однако вполне вероятно, что она будет использована в эндемичных для этого вируса районах.
Вирусы группы герпеса привлекли в последние годы очень большое внимание (см. раздел 5.5). Помимо хорошо изученной и твердо доказанной роли вируса Эпштейна–Барр (EBV) в этиологии африканской лимфомы Беркитта и карциномы носоглотки в Юго-Восточной Азии, этот вирус оказался ассоциирован с гораздо более распространенной лимфомой Ходжкина, или лимфогранулематозом. Очевидно, что вакцинация против EBV – назревшая проблема, и соответствующие вакцины находятся в процессе разработки.
Недавно выделен еще один вирус из группы герпеса (KSHV), ассоциированный с так называемой саркомой Капоши. Специфика этого вируса в том, что он активируется у иммунодефицитных больных, в частности, при СПИДе. Это, конечно, резко осложняет проблему вакцинации против KSHV, а в группе больных СПИДом делает ее еще и нецелесообразной.
Такова современная ситуация с иммунопрофилактикой вирусных опухолей человека.
Моноклональные антитела (МкАТ), стремительно вошедшие в иммунологию в конце 70-х – начале 80-х годов, казалось бы, были специально созданы для иммунотерапии рака: как для обнаружения специфических мишеней на опухолевых клетках, так и для направленного поражения этих клеток. Разработанная вскоре технология получения иммунотоксинов для прямого и непрямого токсического воздействия на опухоль или для привлечения к опухоли и активации Т-киллеров должна была обеспечить специфическую иммунотерапию опухолей на основе антител. Однако лишь немногие антигены клеточной поверхности, которые могли бы служить более или менее специфическими мишенями для антител, например РЭА или идиотипические детерминанты при В-клеточных лимфомах, привели пока к ограниченному использованию МкАТ или иммунотоксинов в иммунотерапии рака, скорее, – еще только к попыткам такого использования (табл. 11.4). Среди МкАТ, применяемых в клинике, – антитела к CD20, блокирующие проведение Са2+ в клетку, и Herceptin – МкАТ к Нег2 – рецептору эпидермального ростового фактора. В обоих случаях речь идет не о цитотоксичности антител, а о блокаде физиологической функции мембранных молекул.
Главная роль МкАТ – в иммунофенотипировании гемобластозов, о чем речь была в первом разделе настоящей главы. Столь же эффективно МкАТ используются и в иммунодиагностикумах на серологические маркеры опухолей. Ближе всего к иммунотерапии приближаются работы по иммунолокализации опухолей и метастазов с помощью МкАТ или их Fab-фрагментов, меченных радиоактивными изотопами. Этим способом можно локализовать небольшие метастазы в организме, а в некоторых случаях накопить терапевтические дозы радиоизотопа в опухоли или метастазах. Антиген, используемый в качестве мишени в этих исследованиях, – РЭА, а опухоли, соответственно наиболее богатые РЭА, – ободочной и толстой кишки и опухоли щитовидной железы. Следует подчеркнуть, что исследования по иммунолокализации опухолей и метастазов, несмотря на самый серьезный характер, еще не вошли в регулярную клиническую практику.
Таблица 11.4
Моноклональные антитела в онкологии
| Иммунофенотипирование гемобластозов | ++++ |
| Иммуногистохимический диагноз | +++ |
| Радиоиммунолокализация метастазов | ++ |
| "Очистка" костного мозга от микрометастазов | ++ |
| Блокировка функций молекул клеточной мембраны (CD20 и Her2/neu) | ++ |
| Иммунотоксины | + |
++++ – широкое клиническое применение
+++ – клиническое применение
++ – клиническое применение в отдельных случаях
+ – положительные результаты в отдельных исследовательских группах
Иммунотерапия опухолей на основе Т-клеточного иммунитета, к 80-м годам XX в. почти замершая, получила новый стимул в работах С. Розенберга, показавших терапевтический эффект IL-2 по отношению к метастатическим меланомам и опухолям почки. В дальнейшем С. Розенберг использовал Т-лимфоциты, накапливающиеся в опухолях (TIL), активировал их IL-2 и вместе с этим цитокином вводил больному. Подходы, предложенные С. Розенбергом, применяются в клинике, хотя и в ограниченных масштабах из-за высокой токсичности IL-2 и непредсказуемости эффекта в конкретных ситуациях. Однако они дали стимул как для применения цитокинов в терапевтических целях, так и для попыток создания противораковых вакцин, использующих цитокины.
Попытки вакцинации против опухолей почти полностью прекратились уже к 70-м годам, во-первых, из-за твердо установленного факта неиммуногенности спонтанных опухолей у животных (а большинство опухолей человека относится именно к этой группе), во-вторых, вследствие отсутствия четких реакций Т-клеток на собственные опухоли и, наконец, вследствие способности опухолей терять иммуночувствительность в процессе роста в иммунном организме. Основное препятствие в идентификации специфических опухолевых антигенов, ответственных за противоопухолевую реакцию организма человека, определялось невозможностью эксперимента in vivo при отсутствии тестов in vitro, позволяющих изучать взаимодействие Т-клеток с антигенами в бесклеточных системах. Антиген для его распознавания Т-лимфоцитом (а именно Т-лимфоциты определяют специфический противоопухолевый иммунитет) должен быть фрапиентирован и представлен Т-клетке в комплексе с презентирующей молекулой – МНС I или II классов. Фрагментация (процессинг) и комплексирование с презентирующей молекулой происходят только в живой клетке. Кроме того, для индукции иммунного ответа на клетке-мишени должна присутствовать молекула костимулятора, например В7. Со стороны распознающей Т-клетки участвуют несколько молекул: антигенраспознающий рецептор (TCR), корецепторы CD8 или CD4, распознающие презентирующую молекулу, комплекс молекул CD3, передающий сигнал внутрь клетки, и другие рецепторы, необходимые для прочного взаимодействия двух живых клеток, что принципиально отличает эту систему от системы антиген–антитело.
Открытие IL-2 (интерлейкина-2), ростового фактора Т-клеток, способного в присутствии антигена поддерживать рост и размножение антиген-специфических Т-клеточных клонов, дало в руки исследователей объективный и воспроизводимый in vitro тест для идентификации опухолевых антигенов, способных вызывать специфический Т-клеточный иммунитет. Более того, возникла возможность путем трансфекции опухолевой ДНК получить клеточные линии, содержащие гены, которые контролируют антигены, вызывающие противоопухолевый иммунологический ответ. Таким образом была создана возможность идентификации и клонирования генов, кодирующих антигены, ответственные за противоопухолевый иммунитет у человека. Открытие костимуляторных молекул семейства В7 и клонирование их генов создало уже совершенно новые возможности для конструкции генетических противоопухолевых вакцин на основе вирусов, бактериальных или опухолевых клеток, несущих гены специфических для данной опухоли антигенов (СТОА), одновременно с генами цитокинов, активирующих Т-клетки, и генами костимуляторов иммунитета. Можно ожидать, что индуцированные таким способом Т-киллеры будут уничтожать любые клетки, несущие соответствующие антигены, независимо от того, содержат ли они костимуляторные молекулы или нет. К настоящему времени наиболее детально изучены иммунизирующие антигены меланом человека и открыты неизвестные ранее семейства генов, экспрессирующиеся только в меланомах, некоторых других опухолях и в тканях яичка, т. е. контролирующие дифференцировочные антигены, сходные с онкофетальными (cancer-testis антигены). Они относятся к генетическим семействам, названным MAGE и BAGE. Соответствующие антигены индуцируют специфические клоны Т-киллеров. Одновременно идентифицированы гены дифференцировочных антигенов меланоцитов, иммуногенные в организме человека. Генетические вакцины дают впечатляющие результаты на экспериментальных моделях и в настоящее время испытываются в клинике (табл. 11.5). Один из главных вопросов в этой области – способны ли опухоли "ускользать" от действия вакцин такого типа.
Таблица 11.5
Пути иммунотерапии
| Воздействия | Фактор | Эффект | Клиника |
| Цитокины | IL-2 | + | + (непредсказуемый) |
| IL-12 | ++ (на экспериментальных моделях) |
Изучение | |
| TNF | + (на экспериментальных моделях) |
Изучение | |
| Вакцины | Молекулярно генетические (СТОА, В7, IL-2) |
++ (на экспериментальных моделях) |
Изучение |
Перспективным, хотя и не вошедшим еще в регулярную клиническую практику, представляется и использование цитокинов для иммунотерапии опухолей, особенно IL-2 и IL-12, и это является областью интенсивных исследований.
Таким образом, вклад современной иммунологии рака в онкологию можно суммировать следующим образом:
Абелев Г. И. Моноклональные антитела // Соросовск. образоват. журн. – 1998. – № 1. – С. 16–20.
Abelev G. I., Sell S. (eds). Tumor markers. Seminars in Cancer Biology. – Vol. 9, N 2. – London: Acad. Press, 1999.
Auvinen F. E., Alexander H. J., de Koning, Miller A. B. Should we start population screening for prostate cancer? Randomised trials are still needed // Int. J. Cancer. – 2002. – Vol. 97. – P. 377–378.
Blumberg B. Hepatitis B-virus, the vaccine, and the control of primary cancer of the liver // Proc. Nat. Acad. Sci (USA). – 1997. – Vol. 94. – P. 7121–7124.
Boon Th., Cerrotini J.-Ch., Van den Eynde B. et al. Tumor antigens recognized by T-lymphocytes // Ann. Rev. Immunol. – 1994. - Vol. 12. - P. 337-363.
Bubenic J. Genetically modified dendritic cell-based vaccines // Folia Biol. (Praha). – 2001. – Vol. 47. – P. 153–155.
Chu T. M. Prostate-Specific Antigen and early detection of prostate Cancer // Tumor Biol. – 1997. – Vol. 18. – P. 123–134.
Finn O. Tumor-specific Immune responses and oppotunities for tumor vaccines // Clin. Immunol. Immunopathol. – 1994. – Vol. 71. – P. 260–262.
Herberman R. В., Mercer D. W. (eds). Immunodiagnosis of Cancer. – II ed. – Marcel Dekker, Inc. – N. Y. – Basel – Hong Kong, 1990.
IARC monographs on the evalution of carcinogenic risks to humans. – Vol. 59. – Hepatitis viruses. – IARC, Lyon, France, 1995.
IARC monographs on the evalution of carcinogenic risks to humans. – Vol. 64. – Human papilloma viruses. – IARC, Lyon, France, 1995.
Golab J., Zagozdon R. Interleukin 12 – a novel cytokine in Cancer immunothergos // Centr. Europ. J. Immunol. – 1997. – Vol. 22. – P. 211–224.
Juweid M., Sharkey R. M,, Behr Th. M. et al. Clinical evaluation of tumor targeting with the anticarcinoembryonic antigen murine monoclonal antibody fragment, MN 14 F(ab)2// Cancer. – 1996. – Vol. 78. – P. 157–188.
Kao J. H., Chen D.-Sh. Recent updates in hepatitis vaccination and the prevention of hepatocellular carcinoma // Int. J. Cancer. – 2002. – Vol. 97. – P. 269–271.
McMahon, London T. Workshop on screening for hepatocellular carcinoma // J. Nat. Cancer Inst. - 1991. – Vol. 83. – P. 916–918.
Shreiber H. Tumor Immunology // Fundamental Immunology / W. Paul (ed.). Ill edition. – N. Y.: Raven Press, 1993. – P. 1143–1178.
Vallera D. A. Immunotoxins: will their clinical promise be fulfilled? // Blood. – 1994. – Vol. 83, N 2. – P. 309.
Wu T. Ch. Immunology of the human papilloma virus in relation to cancer // Current opinion in immunol. – 1994. – Vol. 6. – P. 746–754.
* * *
Гарри Израилевич Абелев, доктор биологических наук, профессор, академик РАН и РАЕН,
руководитель лаборатории иммунохимии НИИ канцерогенеза ОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина.
Автор более 220 научных работ, 2 монографий.