Институт канцерогенеза
Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН
115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24
E-mail: abelev@crc.umos.ru
Поступила в редакцию 10.10.05 г.
Окончательный вариант получен 06.12.05 г.
В работе рассматривается роль механизмов дифференцировки в опухолевой трансформации гемобластозов и опухолей эпителиальной ткани. В гемобластозах дифференцировка тесно связана с опухолевой трансформацией и включает одни и те же механизмы. Иммунофенотипирование гемобластозов полностью опирается на последовательные стадии их дифференцировки с характерной экспрессией дифференцировочных антигенов. В отличие от гемобластозов опухоли эпителиальных тканей постепенно, в процессе прогрессии, теряют свою дифференцировку, благодаря разрушению связей с микроокружением, контролирующим направление и уровень дифференцировки эпителия. Поэтому для карцином характерна разная степень «антигенного упрощения», вплоть до эпителиально-мезенхимного перехода.
Ключевые слова: дифференцировка гемобластозов, дифференцировка эпителиальных опухолей, иммунофенотипирование гемобластозов, антигенное упрощение карцином, прогрессия и дифференцировка опухолей, опухолевые маркеры, эпителиально-мезенхимный переход, роль микроокружения в опухолевой прогрессии.
Дифференцировочные антигены (ДАГ) в нормальных и опухолевых клетках являются маркерами уровня и направления их дифференцировки. В гемопоэтических (кроветворных) клетках представлены несколькими семействами поверхностных антигенов CD (cluster differentiation), в то время как в эпителиальных клетках ДАГ известны как тканеспецифические антигены, включающие внутриклеточные макромолекулы и макромолекулы, так и локализованные на мембране. Судьба ДАГ в трансформации и прогрессии опухолей отражает сохранение, изменение или утрату дифференцировки клеток, подверженных этим процессам. С этой точки зрения ДАГ ведут себя прямо противоположно в гемобластозах и карциномах: гемобластозы сохраняют во всех деталях уровень и направление дифференцировки клетки-предшественницы, в то время как карциномы теряют свои ДАГ шаг за шагом, вплоть до полной дедифференцировки, и при этом часто реэкспрессируют эмбриональные ДАГ (Weiler, 1959; Abelev, 1965; Kuetal., 1999).
Мы предположили, что такие различия в поведении ДАГ в обеих системах связаны с различными путями прогрессии опухолей в каждой из этих систем (Абелев, 2000, 2003). Мы считаем также, что опухолевая прогрессия в гемобластозах не меняет дифференцировочного статуса опухолевой клетки, в то время как карциномы, преодолевая нормализующий контроль микроокружения, развивают полную или частичную независимость от факторов микроокружения, которые одновременно являются определяющими в детерминации и поддержании эпителиальной дифференцировки.
Связь дифференцировки с трансформацией и прогрессией в гемобластозах
Механизмы трансформации в опухолях кроветворной ткани очень тесно связаны с механизмами ее дифференцировки (Абелев, 2000; Tenen, 2003). Классическим примером такой тесной связи является активация онкогена в лимфоме Бэркитта. В этой опухоли онкоген MYC транслоцируется к генам иммуноглобулиновых Н– или L-цепей (IgH и IgL), которые активны в В-клетках и контролируют синтез этих полипептидных цепей.
Синтез специфичных для данного класса IgH и параллельный синтез IgL являются определяющим событием в дифференцировке В-клеток. Транслокация онкогена MYC к энхансеру генов иммуноглобулинов (ел/г IgH или enh IgL) ведет к конститутивной экспрессии онкогена, которая, таким образом, является неотделимой от дифференцировочного статуса клетки-предшественницы В-клеточной опухоли. Более того, сама транслокация наступает благодаря механизмам генетической рекомбинации, которые на данной стадии дифференцировки являются характерными для В-клеток при синтезе цепей IgH или IgL (Klein,1982; Korsmeyer, 1992).
Сходные механизмы трансформации выявлены в некоторых других В-клеточных лимфомах – фолликулярной лимфоме, когда ген BCL2 активируется при переносе к энхансеру гена IgH-цепи, а также в некоторых лимфомах терминальных центров или хронической лимфоцитарной лейкемии (Korsmeyer, 1992). Очень близкие механизмы активации онкогена имеют место при остром Т-клеточном лейкозе (Т-ОЛЛ). Здесь образование Т-клеточного рецептора (TCR) может сопровождаться ошибочным сближением энхансера Р-цепи TCR с сильным онкогеном LM02 (Rabbitts, 1998). Конститутивная активация гена LM02 является причиной автономной пролиферации Т-клеток – главной особенности соответствующего гемобластоза. Очевидно, что лейкемический клон должен сохранять при этом Т-клеточный фенотип.
В других случаях имеет место образование химерных генов, которые включают промотор из клетки-предшественницы, несущей данный ген, и онкогена, транслоцированного под контроль этого промотора. Такая ситуация имеет место при хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ), где сильный онкоген ABL, локализованный в хромосоме 9, сливается в результате транслокации с геном BCR в хромосоме 22 (Tenen et al., 1997; Iversen et al., 2002; Jenen, 2003). Этот химерный ген BCR-ABL контролирует два онкобелка р210 и р190, которые являются дифференцировочно-специфичными. Первый экспрессируется и только в ХМЛ, второй – в клетках бластного криза ХМЛ, сходных с низкодифференцированными клетками острого миелоидного (ОМЛ) или острого лимфоидного лейкоза (Tenen, 2003). При острых лейкозах, возникающих из предшественников, соответствующих ранним формам гемопоэ-тической дифференцировки, когда клетка еще не утрачивает способности к нескольким направлениям дифференцировки, эта способность сохраняется и в соответствующем лейкозе. Так, при бластном кризе ХМЛ в значительном проценте случаев наблюдаются лимфоидные формы, а при остром лимфоидном лейкозе – миелоидные. При острых лейкозах часто встречаются смешанные антигенные типы, что вполне соответствует ранним стадиям гемопоэтической дифференцировки (Greaves et al., 1986; Van Dongen et al.: 2002). Широко используемое иммунофенотипирование лейкемий основано на очень большом сходстве различных гемобластозов с направлением развития и со стадией гемопоэтической дифференцировки нормальных клеток (Van Dongen et al., 2002). Необходимо подчеркнуть, что опухолевая прогрессия, ведущая в карциномах к инвазии и метастазированию, имеет совершенно иные последствия в гемобластозах. Инвазия и метастазирование – способность проникать в различные дифференцированные ткани и развиваться там в отдельные островки – является неотъемлемым свойством нормальных гемопоэтических клеток. Диапедез и локализация в тканях в качестве резидентных макрофагов или дендритных клеток, так же как и миграция лимфоцитов из циркуляции в лимфатические узлы, является нормальным свойством лейкоцитов, которое сохраняется в их злокачественных «партнерах». Прогрессия гемобластозов приводит к гиперпродукции соответствующих гемопоэтических клеток и к подавлению нормального гемопоэза, специфичного для данной формы кроветворения или кроветворения в целом (Wick-remasinghe, Hoffbrand, 1999; Iversen et al., 2002). Эта особенность, по-видимому, основана на нормальных механизмах регуляции клеток крови, так, блокирование апоптоза в ХМЛ приводит к гиперпродукции зрелых гранулоцитов в крови (Wickremasinghe, Hoffbrand, 1999). Существенный подъем в популяциях клеток крови должен автоматически вести к подавлению нормального гемопоэза (Iversen et al., 2002), который «чувствует» численность популяции клеток крови, в то время как лейкемические стволовые клетки, независимые от нормальных ограничений, продолжают пролиферировать.
Дифференцировка микроокружения и прогрессия карцином
Трансформация клеток эпителия, определяемая как автономная пролиферация клона бессмертных клеток, сравнима по уровню дифференцировки с клеткой-предшественницей или, по крайней мере, с ее способностью к дифференцировке. Прогрессия опухолей изменяет этот статус и ведет к малигнизации трансформированного клона, т.е. к приобретению им новых свойств – способности к инвазии и метастазированию. Для того чтобы приобрести эти свойства, трансформированный клон должен преодолеть росттормозящее влияние нормального микроокружения, которое включает взаимодействие с внеклеточным матриксом (ВКМ) и с окружающими нормальными клетками.
Эти компоненты микроокружения являются в то же самое время главными факторами, поддерживающими эпителиальную дифференцировку. Их разрушение ведет к ее утрате и превращению клеток карциномы в мезенхимоподобные. Такой процесс носит название эпителиально-мезенхимного перехода или эпителиально-мезенхимной трансдифференцировки (ЭМТ). В антигенном контексте ЭМТ проявляется как антигенное упрощение, т.е. как частичная или полная потеря тканеспецифических антигенов, и сопровождающее этот процесс возобновление синтеза эмбриональных антигенов, называемых в этом случае онкофеталъными.
Роль стромы в эпителиальной дифференцировке
Определяющая роль мезенхимно-эпителиальных взаимодействий в дифференцировке эпителиальных органов хорошо известна. Это взаимодействие индуцирует дифференцировку в процессе эпителиального органогенеза, что было показано для образования печеночной почки (Zaret, 2002), молочной железы (Bissell et al., 2002) или простаты (Cunha et al., 2003). Такие взаимодействия являются также необходимыми для поддержания дифференцированного состояния эпителиальной ткани, что особенно важно для рассматриваемой нами проблемы. Роль стромально-эпителиального взаимодействия становится особенно очевидной при его разрушении. Следствием такого разрушения становится независимость опухолевого роста от межклеточных взаимодействий, точно так же как и от взаимодействия с ВКМ, включая базальную мембрану. Межклеточные взаимодействия очень важны для поддержания тканевой целостности, причем они подавляют разрастание трансформированного клона, препятствуя его эволюции в сформированную опухоль. Это очень четко показано классическими опытами Беренблюма по инициации и промоции опухолей, вызванных химическими канцерогенами (Berenblum, 1954). Было показано, что клетки, инициированные действием подпороговых доз химического канцерогена, т.е. трансформированные или, по крайней мере, совершившие некие начальные шаги канцерогенеза, подавляются в развитии злокачественной опухоли нормальным микроокружением. Повреждение окружающей ткани веществом промотора устраняет ее подавляющий эффект на инициированный клон, вернее, на предшественники инициированного клона, которые могут теперь развиваться в опухолевый узел. Этот феномен имеет место в различных эпителиях, включая эпителии кожи и печени. Хотя механизмы промоторного действия полностью не изучены, их роль в разъединении межклеточных контактов твердо установлена (Krutovskikh, 2002). Щелевые контакты являются первичными мишенями действия промоторов. Представляется также вероятным, что они являются важными участниками в поддержании целостности тканей, ответственными за контроль инициированных клеток. В то же время щелевые контакты являются абсолютно необходимыми для поддержания тканевой дифференцировки. Их блокирование ведет к подавлению ткане-специфических функций (Krutovskikh, 2002). Важная роль межклеточных взаимодействий в контроле трансформированного клона была также отмечена Вайнбергом (Weinberg, 1989). Было показано, что трансфекция клеток, растущих in vitro, одиночным онкогеном в отличии от трансфекции с помощью вируса, несущего тот же самый онкоген, не ведет к очевидной трансформации. Фокусы трансформации образуются только при высокой плотности культур, т.е. когда большие территории монослоя инфицированы данным онкогеном. Трансфецированные одиночные клетки, окруженные нормальными соседями, не проявляют опухолевого потенциала и ведут себя как нормальные. Очевидно, что окружающие клетки подавляют трансформированный клон.
Недавно была разработана очень впечатляющая модель, показавшая, что эффективный контроль трансформированных гепатоцитов осуществляется нормальным микроокружением (Laconi et al., 2001). Печень крысы, обработанная низкими дозами гепатоканцерогена, образует микроклоны инициированных гепатоцитов, которые могут персистировать как гиперпластические узелки. Трансплантация обработанной канцерогеном печеночной ткани нормальным реципиентам не ведет к развитию опухоли. Если реципиент был предварительно обработан алкалоидом ретрорцином, подавляющим регенерацию печени, то такая трансплантированная ткань замещает ткань реципиента и в ней развивается несколько опухолевых узлов. Таким образом, преодоление барьера микроокружения, подавляющего ранние стадии опухолевой прогрессии в этой модели, очевидно.
Межклеточные контакты в эпителии создаются с помощью кадхеринов и других молекул клеточной адгезии. Снижение концентрации кадхеринов – обычный феномен в эпителиальных опухолях, особенно в карциномах кишечника (Vogelstein et al., 1988). Это снижение концентрации молекул сцепления является очень важным и даже необходимым для морфологической дезорганизации эпителиальных тканей; оно же является существенным для контроля активности β-катенина. Последний локализован в цитозоле и ассоциирован с Е-кадхерином, но когда эпителиальный Е-кадхерин инактивируется, то β-катенин мигрирует в ядро и стимулирует клеточную пролиферацию. Е-кадхерин является определяющим фактором прогрессии, когда опухоль эволюционирует к состоянию дедифференцировки. Есть данные, что изменение кадхеринов основано на генетических (Vogelstein et al., 1988) и эпигенетических (Radisky et al., 2000; Thiery, 2002) механизмах и что эти механизмы участвуют в изменении или инактивации Е-кадхеринов в карциномах.
Плотные контакты, ответственные за непроницаемость эпителиального пласта, создаются промежуточными филаментами, которые соединяют клетки в монослой. Разрушение плотных контактов металлопротеиназами в области опухолевых узлов является необходимым условием для инвазивности и одним из главных компонентов прогрессии карцином (Stetler-Stevenson, Yu, 2001; Hernandez-Barrantes et al., 2002).
Зависимость прогрессии опухолей от внеклеточного матрикса
Следующее препятствие, которое должно быть преодолено трансформированным клоном по пути к опухолевому узлу, связано с ВКМ. Преодоление этого барьера непосредственно ведет к деполяризации и дедифференцировке эпителиальных клеток. Эксперименты с изолированными гепатоцитами представляют очень яркий пример этого феномена (Gleiberman, Abelev, 1985; Gleiberman et al., 1989a). Перфузия цельной печени раствором коллагеназы ведет к ее диссоциации на суспензию отдельных гепатоцитов. Эксплантация гепатоцитов в пластиковые чашки приводит к тому, что культивируемые клетки теряют свою полигональную форму и характерную полярность с особым распределением мембранных антигенов, специфичных для гепатоцита: апикального – BGP1, латерального – рецептора асиалогликопротеинов и базального – интегринов, распознающих базальную мембрану. Альфа-фетопротеин (АФП) – онкофетальный антиген гепатоцитов – также реэкспрессируется в культивируемых гепатоцитах (Gleiberman, Abelev, 1985; Gleiberman et al., 1989a). Щелевые контакты в таких культурах блокируются. Эксплантация гепатоцитов на пластиковые чашки, покрытые высушенным (двумерным) коллагеном, не изменяет характеристики гепатоцитов по сравнению с теми, которые эксплантированы просто на пластик. Однако очень серьезные изменения наблюдались, когда изолированные гепатоциты располагались между слоями коллагенового геля. Клетки собирались в компактные островки, соединенные друг с другом щелевыми контактами, причем обладали полярностью с характерным распределением мембранных антигенов и выявляли полное подавление синтеза АФП (Gleiberman et al., 1989a,b). Сходная эволюция от неполярных фетальных гепатоцитов в направлении к зрелым формам имела место в раннем постнатальном развитии. Она кореллировала с образованием печеночных балок и системой желчных капилляров. Установление «архитектуры» взрослой печени является определяющим фактором в топологии супрессии АФП при развитии печени (Gleiberman, Abelev, 1985; Moorman et al., 1990; Notenboom et al., 1996).
Разрушение печеночных балок наблюдается только в одном слое клеток, окружающих некроз, сопровождается деполяризацией гепатоцитов и реэкспрессией АФП (Gleiberman, Abelev, 1985). Гепатоциты как будто освобождаются из печеночной балки в этих районах. Коллагеназа, продуцируемая макрофагами, по-видимому, разрушает ВКМ и наиболее вероятно является ответственной за такую «изоляцию» гепатоцита из балки. Необходимо подчеркнуть, что островки гепатоцитов, образующиеся в смешанной культуре изолированных гепатоцитов с непаренхиматозными клетками печени (IAR), состоят из зрелых гепатоцитов, которые сохраняют функции печени (Guillouzo et al., 1993). Такие культуры продуцируют 3-мерный (3D) ВКМ, окружающий гепатоциты и поддерживающий гепатоцитарную дифференцировку. Трансформированные вирусом Рауса клетки IAR, так же как и спонтанно трансформированные, образуют дефективный ВКМ, который не подавляет в гепатоцитах экспрессию АФП (Kudryavtseva, Engelhardt, 2003). Таким образом, по крайней мере в клетках печени эпителиальная дифференцировка индуцируется и поддерживается межклеточными взаимодействиями с активным вовлечением ВКМ. Разрушение этого взаимодействия ведет к снижению диффе-ренцировки и реэкспрессии эмбрионального антигена (Abelev, Eraizer, 1999).
Трехмерная структура ВКМ является чрезвычайно существенным фактором в индукции диф-ференцировки. Выше было упомянуто, что изолированные гепатоциты способны к дифферену-цировке in vitro в трехмерном коллагеновом матриксе (Gleiberman et al., 1989a, b). Сходным образом трехмерный ВКМ, образуемый фибробла-стами и механически сжатый до двумерности, теряет свою способность поддерживать веретенообразную морфологию фибробластов in vitro (Cukierman et al., 2001). В другой системе клетки рака молочной железы реагируют на антитела к интегрину образованием железок, похожих на нормальную ткань, но только в том случае, если клетки были заключены в трехмерный ВКМ (Wang et al., 1998; Schmeichel, Bissell, 2003). Представляется, что этот феномен имеет более общее значение. Например, злокачественная трансформация эпителия простаты включает как необходимый компонент изменения в стромально-эпителиальных взаимодействиях (Kenny, Bissel, 2003). Строма нормальной простаты ограничивает рост трансформированного эпителия. Переход к простатическому раку возможен в этой системе только при одновременной трансформации стромальных клеток. Оба компонента являются необходимыми для развития карциномы in situ.
Эпителиально-стромальные отношения являются определяющими и в развитии карциномы грудной железы. Нормальная строма сдерживает развитие карциномы грудной железы, и это сдерживание является таким сильным, что нормальное микроокружение способно обратить развитие карциномы грудной железы и опухоли яичника (Schmeichel, Bissell, 2003; Kenny, Bissel, 2003). Но наилучший пример такой реверсии – это классический результат, полученный в опытах (Mintz, Illmensee, 1975), где клетки мышиной тератокарциномы ревертировали к нормальному гаметогенезу после того как карцинома была трансплантирована в бластоцисту развивающегося эмбриона.
Все эти данные демонстрируют важную роль микроокружения для развития эпителиальных опухолей – от подавления развития инициированного клона до реверсии злокачественного фенотипа опухоли.
Очевидно, что разрушение микроокружения ведет к драматическим последствиям в дифференцировке трансформированного эпителия и что это, скорее всего, является определяющим фактором в прогрессии опухолей к инвазии и метастазированию. Однако микроокружение имеет и более серьезное влияние на дифференцировочный статус эпителия. ЭМТ, которая напоминает трансдифференцировку эпителия в мезенхимные структуры, является причиной того, что эпителиальные клетки теряют свою полигональность и поляризованный фенотип, приобретают подвижность с участием виментина, маркера клеточной подвижности, и становятся очень похожими на мезенхимные клетки (Thiery, 2002; Friedl, Wolf, 2003). Можно было бы думать об ЭМТ как о генетической, необратимой трансдифференцировке опухолевого эпителия, если бы не редкие случаи реверсии от мезенхимного к эпителиальному фенотипу. Реверсия ЭМТ является чрезвычайно важной ее характеристикой (Thiery, 2002). Среди популяции трансформированных мезенхимных клеток, которые образуют метастазы, возникают стабильные островки дифференцированных эпителиальных клеток, близко напоминающих исходную карциному (Gotzmann et al., 2004). Таким образом, можно видеть, что ЭМТ ведет к обратимой трансдифференцировке опухолевого эпителия и к появлению в опухоли мезенхимных свойств и соответствующего биологического поведения. Этот феномен, несомненно, играет особую роль в прогрессии опухолей и заслуживает очень пристального изучения.
Опухолевые маркеры и прогрессия
Выше мы обсудили роль контактов гепатоцита с ВКМ в контроле синтеза АФП. Вполне логично предположить, что причина продукции АФП опухолями печени лежит в нарушении контактов гепатоцита с ВКМ. Эти нарушения, как мы показали выше, обычно наступают в ходе опухолевой прогрессии. Их причина – секреция и повышенная продукция металлопротеиназ, разрушение межклеточных контактов и изменения во взаимодействии интегринов с ВКМ. Несмотря на очевидный характер подобных причин, их роль в продукции АФП опухолями печени должна быть показана экспериментально. Трансфекция гепатомы генами, ответственными за межклеточные взаимодействия и особенно за восстановление нормальных контактов с ВКМ, была бы особенно важна для судьбы изложенной концепции: продукция опухолевого маркера как следствие разрушения нормальной «архитектуры» ткани.
Раково-эмбрионалъный антиген (РЭА) – хорошо изученный гликопротеин, широко применяемый в качестве серологического маркера кишечных опухолей, дает другой пример повышенной реэкспрессии эмбрионального антигена вследствие нарушения нормальной «архитектуры» кишечника (Hammarstrom, 1999). В нормальном кишечнике РЭА локализован в апикальной мембране эпителиоцитов, обращенной в просвет кишечника. Он слущивается в кишечнике и присутствует там в фекалиях. В норме он попадает лишь в следовых количествах в сыворотку крови. В карциномах кишечника, где резко нарушена «архитектура» ткани и утрачена полярность эпителиоцитов, РЭА находится в цитоплазме, попадает в межклеточную жидкость и оттуда в кровь, где его повышенные уровни и служат маркером опухоли (Hammarstrom, 1999). Таким образом, резкое возрастание РЭА в сыворотке крови не является следствием его гиперпродукции, но, скорее, нарушением его внутриклеточной локализации и попаданием по этой причине в кровь больного. Подобное нарушение является типичным для карцином.
«Архитектурные» нарушения в отличие от гиперпродукции (или в сочетании с ней) являются и вероятной причиной повышения сывороточного уровня специфического простатического антигена (ПСА) при раке простаты. Нормальная протеаза (калликреин), синтезируемая эпителием простаты и секретируемая в предстательную железу вследствие разрушения клеток и нормальной структуры железы, попадает в кровь, где и служит чувствительным и очень полезным маркером рака простаты (Stenman et al., 1999).
Таким образом, нарушение взаимодействия опухолевых клеток с микроокружением в карциномах ведет к реэкспрессии онкофетальных антигенов как в гепатоцеллюлярной карциноме, синтезирующей и секретирующей АФП, или к перераспределению мембранного антигена, попадающего в кровь, как в случае с РЭА, или к повышенному сывороточному уровню антигена, как при раке простаты с ПСА.
Можно заключить, что прогрессия эпителиальных опухолей шаг за шагом ведет к потере маркеров эпителиальной дифференцировки вплоть до «превращения» эпителия в мезенхиму. Утраченный эпителиальный фенотип в редких случаях может восстанавливаться в метастазах.
Такой ход прогрессии принципиально отличает карциномы от гемобластозов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост // Биохимия. 2000. Т. 65. С. 126-137.
Абелев Г.И. Дифференцировочные антигены в опухолях – зависимость от механизмов канцерогенеза и прогрессии (гипотеза) // Молекуляр. биология. 2003. Т. 37. С. 4-11.
Abelev G.I. Antigenic structure of chemically induced hepatomas // Prog. Exp. Tumor Res. 1965. V. 7. P. 104-157.
Abelev G.I. Eraizer T.L. Cellular aspects of alpha-fetoprotein reexpression in tumors // Semin. Cancer Biol. 1999. V. 9. P. 95-108.
Berenblum I. A speculative review; the probable nature of promoting action and its significance in the understanding of the mechanism of carcinogenesis//Cancer Res. 1954. V. 14. P. 471-477.
Bissell M.J., Radisky D.C.. Rizki A. et al. The organizing principle: microenvironmental influences in the normal and malignant breast // Differentiation. 2002. V. 70. P. 537-546.
Cukierman E., Pankov R., Stevens D.R., Yamada K.M. Taking cell-matrix adhesions to the third dimension // Science. 2001. V. 294. P. 1708-1712.
Cunha G.R., Hayward S.W., Wang Y.Z., Ricke W.A. Role of the stromal microenvironment in carcinogenesis of the prostate // Int. J. Cancer. 2003. V. 107. P. 1-10.
Friedl P.. Wolf К. Tumour-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms // Nat. Rev. Cancer. 2003. V. 3. P. 362-374.
Gleiberman A., Abelev G. Cell position and cell interactions in expression of fetal phenotype of hepatocyte // Int. Rev. Cytol. 1985. V. 95. P. 229-266.
Gleiberman A.S., Kudrjavtseva E.I., Sharovskava Yu.Yu., Abelev G.I. The synthesis of alpha-fetoprotein in hepatocytes is coordinately regulated with cell-cell and cell-matrix interactions // Mol. Biol. Med. 1989a. V. 6. P. 95-107.
Gleiberman A.S., Sharovskava Yu.Yu.. Chailakhjan L.M. «Contact inhibition» of ot-fetoprotein synthesis and junctional communication in adult mouse hepatocyte culture // Exp. Cell. Res. 1989B. V. 184. P. 228-234.
Gotzmann J., Mikula M„ Eger A. et al. Molecular aspects of epithelial cell plasticity: implications for local tumor invasion and metastasis // Mutat. Res. 2004. V. 566. P. 9-20.
Greaves M.F., Chan L.C., Fureley A J. et al. Lineage promiscuity in hemopoietic differentiation and leukemia // Blood. 1986. V. 67. P. 1-11.
Guillouzo A., Morel F., Fardel O., Meunier B. Use of human hepatocyte cultures for drug metabolism studies //Toxicology. 1993. V. 82. P. 209-219.
Hammarstrom S. The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested functions and expression in normal and malignant tissues // Semin. Cancer Biol. 1999. V. 9. P. 67-82.
Hernandez-Barrantes S., Bernando M., Toth M.. Fridman R. Regulation of membrane type-matrix metalloproteinases // Ibid. 2002. V. 12. P. 131-138.
Iversen P.O., Woldbeck P.R.. Tonnessen Т., Christensen G. Decreased hematopoiesis in bone marrow of mice with congestive heart failure // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2002. V. 282. P. 166-172.
Kenny P.A., Bissel M.J. Tumor reversion: Correction of malignant behavior by microenvironmental cues // Int. J. Cancer. 2003. V. 107. P. 688-695.
Klein G. The role of specific chromosomal translocation and trisomies in the origin of some murine and human tumors of lymphoid origin // Cancer Surveys. 1982. V. 1. P. 299-308.
Korsmeyer S.J. Chromosomal translocation in lymphoid malignancies reveal novel protooncogenes // Annu. Rev. Immunol. 1992. V. 10. P. 785-806.
Krutovskikh V. Implication of direct host-tumor intercellular interactions in non-immune host resistance to neoplastic growth // Semin. Cancer Biol. 2002. V. 12. P. 267-276.
Ku N.O., Zhou X., Toivola D.M., Omary M.B. The cytoskeleton of digestive epithelia in health and disease // Am. J. Physiol. 1999. V. 277. P. Gl 108-1137.
Kudryavtseva E.I., Engelhardt N.V. Requirement of 3D extracellular network for maintenance of mature hepatocyte morphology and suppression of alpha-fetoprotein synthesis
in vitro // Immunol. Lett. 2003. V. 90. P. 25-31.
Laconi S., Pani P., Pillai S. A growth-constrained environment drives tumor progression in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 7807-781 1.
Mintz В., Illmensee K. Normal genetically mosaic mice produced from malignant teratocarcinoma cells // Ibid. 1975. V. 72. P. 3585-3589.
Moorman A.F., de Boer P.A., Evans D. et al. Expression patterns of mRNAs for alpha-fetoprotein and albumin in the developing rat: the ontogenesis of hepatocyte heterogeneity // Histochem. J. 1990. V. 22. P. 653-660.
Notenboom R.G., de Boer P.A., Moorman A.F., Earners W.H. The establishment of the hepatic architecture is a prerequisite for the development of a lobular pattern of gene expression // Development. 1996. V. 122. P. 321-332.
Rabbitts Т.Н. LMO T-cell translocation oncogenes typify genes activated by chromosomal translocations that alter transcription and developmental processes // Genes. Devel. 1998. V. 12. P. 2651-2657.
Radisky D., Hagios C, Bissell M. Tumors are unique organs defined by abnormal signaling and contact // Semin. Cancer Biol. 2000. V. 11. P. 87-95.
Schmeichel K.L., Bissell M.J. Modeling tissue-specific signaling and organ function in three dimensions // J. Cell Sci. 2003. V. 116. P. 2377-2388.
Stenman U.H., Leinonen J., Zhang W.-M., Finne P. Prostate-specific antigen // Semin. Cancer Biol. 1999. V. 9. P. 83-92.
Stetler-Stevenson W., Yu A.E. Proteases in invasion: matrix metalloproteinases // Ibid. 2001. V. 1 1. P. 143-152.
Tenen D.G. Disruption of differentiation in human cancer: AML shows the way // Rev.Cancer.2003. V. 3. P. 89-101.
Tenen D.G., Hromas R., LichtJ.D., Zang D.E. Transcription factors, normal myeloid development, and leukemia // Blood. 1997. V. 90. P. 489-519.
Thiery J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression // Nat. Rev. Cancer. 2002. V. 2. P. 442-154.
Van Dungen J.J.H., Szuepanski Т., Adrianski H.J.. Immunology of leukemia /Eds. Henderson E. et al. Philadelphia: WB Sanders Co., 2002. P. 85-129.
Vogelstein В., Fear on E.R., Hamilton S.R., et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development // N. Engl. J Med. 1988. V. 319. P. 525-532.
Wang F., Weaver V.M.. Peterson O.W. et al. Reciprocal interactions between (31-integrin and epidermal growth factoi receptor in three-dimensional basement membrane breas cultures: A different perspective in epithelial biology // Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 14821-14826.
Weiler E. On Carcinogenesis: Mechanism of Action. L.: Ci ba Found Symp (old series), 1959. P. 165-172.
Weinberg R.A. Oncogenes, antioncogenes, and the moleculai bases of multistep carcinogenesis // Cancer Res. 1989. V. 4S P. 3713-3721.
Wickremasinghe R.G., Hojfhrand A.V. Biochemical and genetic control of apoptosis: relevance to normal hematopoie-sis and hematological malignancies // Blood. 1999. V. 93 P. 3587-3600.
Zaret K.S. Regulatory phases of early liver development paradigms of organogenesis // Nat. Rev. Genet. 2002. V. 3 P. 499-512.